La squadra di produzione ha dichiarato che la pellicola sarà girata come le tre precedenti: con stuntman, piuttosto che con effetti speciali di computer grafica.
Sia a M. Night Shyamalan che a Tom Stoppard è stato chiesto di scrivere un primo abbozzo del soggetto del film.
"Indiana Jones e il continente perduto" era il titolo di una delle possibili sceneggiature scelte per il film.
Steven Spielberg nel cast usò attori russi nei ruoli dei soldati russi per ottenere un'accento perfetto.
Per riprendere il suo ruolo di Indiana Jones, il 63enne Harrison Ford ha passato 3 ore di ginnastica al giorno e ha seguito una dieta ricca di proteine e pesce per preparare il suo corpo alle scene in cui non c'era lo stuntman.
Nel 2000 Steven Spielberg fu personalmente interessato ad un nuovo film su Indiana Jones.
La versione del teaser in americano fu modifica senza vedere alcuna pistola. Nella versione internazionale la bandiera americana è stata rimossa.
Steven Spielberg non ha fatto alcuna ripresa in formato digitale.
Nel 2006 Harrison Ford dichiarò che non avrebbe fatto più film dopo il 2008, Steven Spielberg allora si preparò immediatamente una sceneggiatura per il nuovo Indiana Jones.
Il 3 giugno 2003 il soggetto di Indy 4 scritto da Frank Darabont è dichiarato come completato. Ma a febbraio del 2004 il progetto è stato ufficialmente accantonato dopo che George Lucas rifiutò il soggetto scritto da Darabont. Alcuni riferiscono che Lucas non ha gradito il modo in cui ha trattato il tema della comparsa del fratello di Indy (indiscrezioni davano per candidato a questo ruolo Kevin Costner). Darabont si è detto deluso di questa decisione.
Ad un certo punto si erano susseguite voci sulla presenza nel film anche di Calista Flockhart, nella vita compagna di Harrison Ford.
Guardando il teaser trailer si può supporre che gli extraterrestri potrebbero avere un ruolo nel film: in una scena possiamo vedere una cassa con la scritta "Roswell, Nuovo Messico, 1947".
Il titolo del film è stato rivelato da Shia LaBeouf durante una sua apparizione agli MTV Video Music Awards del 2007.
Questo è il primo Indiana Jones senza Pat Roach il quale era apparso nei primi 3. Pat Roach è deceduto nel 2004.
Shia LaBeouf firmò per avere la parte senza nemmeno leggere la sceneggiatura dall'eccitazione. Per preparare il suo ruolo come Mutt Williams, Shia LaBeouf guardò ripetutamente i primi di Indiana Jones e mise 10 kg di muscoli.